English summary
-

Lékové interakce provázejí farmakoterapii již od nepaměti. Naše znalosti v oblasti lékových interakcí se postupně vyvíjely a na přelomu 60. a 70. let minulého století byly vydány první monografie zabývající se tímto tématem. Díky osvícenosti profesora RNDr. PhMr. Jaroslava Květiny, DrSc., patřilo tehdejší Československo k zemím, kde byla podobná publikace vydána a těšila se značné oblibě. S trochou nadsázky lze říci, že v nejdávnější minulosti poznání lékových interakcí, tj. v době, kdy ještě nebyly známy mechanismy vzniku lékových interakcí na molekulární úrovni a poměrně málo se vědělo o biotransformaci léků a ještě méně pak o jejich transportu v organismu, bylo pojetí lékových interakcí poněkud naivní. Převažovaly názory o mechanismech lékových interakcí vytěsněním léků z vazby na plazmatické bílkoviny, což jsou podle dnešních poznatků mechanismy minoritního významu.

Klinický význam a praktické důsledky lékových interakcí mohou být velmi různé a snad i proto jsou lékové interakce na jedné straně bagatelizovány nebo na druhé straně přijímány až nekriticky s tím, že jejich samotná existence je obecně považována za kontraindikaci současného podávání příslušných léků. Oba tyto přístupy jsou podobně škodlivé a nebezpečné.

Cílem publikace Kompendium lékových interakcí DrugAgency, a.s. je zpracovat problematiku lékových interakcí pokud možno jednotným způsobem a soustředit se především na otázky spojené s bezpečností farmakoterapie u pacientů užívajících více léků. Riziko výskytu nežádoucích reakcí v důsledku lékových interakcí totiž roste s počtem užívaných léků.

Princip programu Kontrolní modul lékových interakcí Vademecum DrugAgency, a.s.

K lékové interakci dochází, pokud se po podání jedné léčivé látky v lidském organismu mění koncentrace jiné léčivé látky, kterou pacient současně užívá, a/nebo její účinky. Stovky odborných pracovišť na celém světě publikují v odborných časopisech výsledky svých zkoumání, ze kterých vyplývá, že při současném podání dvou či více léčivých látek dochází k lékové interakci, coč může mít dopad na zdravotní stav pacientů.
Léčivé přípravky jsou setříděny podle obsahu účinné látky s tím, že přípravky obsahující stejnou léčivou látku mají přidělený stejný kód ATC skupiny[1]. Interakce mezi dvěma léčivými přípravky je ve výše zmíněném programu definována vztahem mezi dvěma ATC skupinami. Třídění léčivých přípravků, respektive léčivých látek do ATC skupin je každoročně prováděno Světovou zdravotnickou organizací.

Náš pracovní kolektiv, který program lékových interakcí vytváří, provádí rešerše odborných časopisů. Po identifikaci odborného článku, ze kterého vyplývá existence lékové interakce, provede následující:
Přidělí jednotlivým léčivým látkám zmíněným v publikaci kódy ATC skupin a v rámci počítačového programu definuje vztah mezi těmito skupinami ve smyslu, že léková interakce existuje. Každou definovanou lékovou interakci pak kvantifikuje ze tří hledisek:

 

I. Doložení dokumentace lékové interakce (relevance literárních zdrojů):

Interakce, která byla popsána pouze u jediného člověka musí být logicky hodnocena níže než interakce, která byla dokázána ve studii s 6 či více lidmi a jejíž výsledky byly statisticky vyhodnoceny. Existují tyto stupně doložení dokumentace:
Dokumentace:

 

1 neprůkazná
2 informace výrobce
3 kasuistika
4 dobrá
5 velmi dobrá

Výklad pojmů:

1 - neprůkaznou dokumentací se rozumí např. několik primárních zdrojů, jejichž výsledky jsou zásadně odlišné,

2 - informací výrobce se rozumí relevantní lékové interakce, které vyplývají z firemní dokumentace výrobce a jsou náležitě dokumentované nebo takové, kde výrobce považuje kombinaci léku s příslušným druhým lékem za kontraindikovanou nebo jinak závažnou,

3 - kasuistikou se rozumí situace, kdy zdrojem informací je jediná v literatuře publikovaná kasuistika nebo soubor do 3 kasuistik včetně,

4 - dobrou dokumentací se rozumí situace, kdy zdrojem informací je cílená studie se zdravými dobrovolníky nebo pacienty zahrnující méně než 6 osob nebo kdy bylo publikováno 4 a více kasuistik, jejichž výsledky byly velmi blízké,

5 - velmi dobrou dokumentací se rozumí situace, kdy zdrojem informací je cílená studie se zdravými dobrovolníky nebo pacienty zahrnující nejméně 6 osob.

II. Kvantifikace klinické závažnosti lékové interakce

Kvantifikace klinické závažnosti lékové interakce je dána mírou změny koncentrací účinné látky v lidském organismu a/nebo změnou její účinnosti.

Definice základních pojmů

cmax : Maximální koncentrace určité látky v plazmě. Tato veličina se na první pohled zdá být dostačující, avšak nutno si uvědomit, že po rychlém a mohutném nárůstu plazmatické koncentrace může dojít k rychlému poklesu a vyloužení látky z organizmu, proto potřebujeme znát další veličinu, kterou je nejlépe AUC.

AUC: Oblast pod křivkou (area under the curve): Míněna je oblast pod křivkou, která znázorňuje průběh plazmatických koncentrací určité látky v organizmu od jeho podání až po vyloučení. Někdy se užívá pojem AUC 0-24, kdy sledování hladin končí 24 hodin od podání látky. AUC je závislá nejen na výši hladin, ale také na tom, jak dlouho se látka v organizmu udrží na měřitelných hladinách a jak dlouho tedy bude na organizmus působit.

Doložení klinické závažnosti lékové interakce má šest stupňů:
Závažnost:
0 neinteraguje
1 nezávažná
2 málo závažná
3 středně závažná
4 závažná
5 velmi závažná

Výklad pojmů:

0 - za situace, kdy současné podávání dvou léků neinteraguje se považuje takový rozsah změn farmakokinetických nebo farmakodynamických vlastností jednoho a/nebo druhého léku, které nejsou statisticky významné na hladině významnosti p=0,05,

1 - nezávažnou lékovou interakcí se rozumí takové případy, kdy léková interakce má malý rozsah změn farmakokinetických parametrů (nárůst cmax o méně než 25 % nebo pokles cmax o méně než 20 %, nárůst AUC o méně než 25 %, pokles AUC o méně než 25 %), a to při statistické významnosti změn na hladině významnosti p<0,05,

2 - málo závažnou lékovou interakcí se rozumí takové případy, kdy léková interakce má malý rozsah změn farmakokinetických parametrů (nárůst cmax o méně než 25 % nebo pokles cmax o méně než 20 %, nárůst AUC o méně než 25 %, pokles AUC o méně než 25 %), a to při statistické významnosti změn na hladině významnosti p<0,01 nebo vyššíí, nebo se jedná o případy s vyšším rozsahem změn, kdy posun podání jednoho léku vůči podání druhého léku vede k výraznému snížení rozsahu těchto změn (např. podání adsorpčních antacid a chinolonových chemoterapeutik),

3 - středně závažnou lékovou interakcí se rozumí takové případy, kdy léková interakce má velký rozsah změn farmakokinetických parametrů (nárůst cmax o 25-99 % nebo pokles cmax o 20-49 %, nárůst AUC o 25-199 %, pokles AUC o 25-59 %),

4 - závažnou lékovou interakcí se rozumí takové případy, kdy léková interakce má velký rozsah změn farmakokinetických parametrů (nárůst cmax o více než 100 % nebo pokles cmax o více než 50 %, nárůst AUC o více než 200 % nebo pokles AUC o více než 60 %), zároveň je třeba (u větší části pacientů) upravit dávkování jednoho nebo obou léků, protože jinak se mohou dostavit projevy nežádoucích účinků nebo toxicity,

5 - velmi závažnou lékovou interakcí se rozumí takové případy, kdy léková interakce má velký rozsah změn farmakokinetických parametrů a zároveň vedla dle literárních zdrojů k projevům nežádoucích účinků, toxicity a nutnosti hospitalizace pacienta nebo k jeho smrti nebo je obecně (např. výrobcem) léková interakce považována za kontraindikaci současného podávání příslušných léků.

U stupňů 2 až 5 byly do hodnocení zahrnuty nejen farmakokinetické parametry a jejich změny, ale i farmakodynamické účinky (např. snížení či zvýšení účinku, antagonismus účinku, synergie účinku atd.), pokud byly předmětem sledování autor primárního zdroje informací. Je třeba si uvědomit, že stupeň závažnosti je do značné míry statistická veličina: U některých pacientů se interakce nemusí projevit vůbec, kdežto u jiných naopak dojde k intenzivnějším projevům interakce, než je obvyklé.

III. Kvantifikace celkového hodnocení lékové interakce:

Celkové skóre (celkový význam lékové interakce) určil autor příslušného záznamu takto:

  1. v případě kasuistiky (do 3 případě včetně) snížil hodnotu klinického významu lékové interakce o jeden a?ždva stupně podle celkového charakteru obou léků, lékové interakce a jejích dopadů,
  2. v případě informace výrobce:
    • s úplnými daty (počet probandů, dávky obou léků, rozsah změn farmakokinetických vlastností jednoho nebo obou léků) dle bodů c) a d),
    • s nedostatečným daty snížil hodnotu klinického významu lékové interakce o jeden stupeň,
    • s konstatováním kontraindikace současného podání obou léků (výrobce patrně vycházel např. z analogie) snížil hodnotu klinického významu lékové interakce o jeden až dva stupně,
  3. v případě hodnoty klinického významu lékové interakce 2, 3, 4 a 5 a současně v případě, že se nejedná o kasuistiky snížil hodnotu klinického významu lékové interakce o jeden stupeň za předpokladu interakce dvou léků s tzv. širokou terapeutickou šířkou (např. amoxicilin),
  4. v případě hodnoty klinického významu lékové interakce 2, 3, 4 a 5 a současně v případě, že se nejedná o kasuistiky zachoval hodnotu klinického významu lékové interakce za předpokladu interakce dvou léků s tzv. úzkou terapeutickou šířkou (např. digoxin, cisaprid).

Autor příslušného záznamu lékové interakce měl právo, na základě vlastní úvahy a konkrétní znalosti příslušné problematiky, změnit klinickou i celkovou hodnotu příslušné lékové interakce, maximálně o jeden stupeň oproti výše uvedeným pravidlům. Výše uvedeným způsobem bylo dosaženo této kvantifikace celkového hodnocení:

0 k lékové interakci nedochází,
1 zjištěné změny jsou zcela minimálního rozsahu, takže není třeba upravovat dávkování,
2 zjištěné změny jsou malého rozsahu, takže běžně není třeba upravovat dávkování, v některých případech je však třeba posunout dobu podávání jednoho z léků,
3 zjištěné změny jsou středně velké, u menší části pacientů je třeba změnit dávkování na základě výsledků klinického a/nebo laboratorního vyšetření,
4 zjištěné změny jsou velké, u větší části pacientů je třeba změnit dávkování na základě výsledků klinického a/nebo laboratorního vyšetření,
5 současné podání s sebou přináší velmi závažné riziko, které je třeba v individuálních případech porovnat s předpokládaným přínosem příslušného léku; v případě, že se lékař rozhodne pro podání takové kombinace, je třeba změnit dávkování léků podle klinického a laboratorního vyšetření.
V Kontrolním modulu rozlišujeme ještě hodnocení 6, kdy výrobce prohlašuje, že současné podání obou léků je kontraindikované.

V programu je u každého záznamu lékové interakce uvedeno rámcové doporučení, jak má zdravotnický profesionál při identifikaci pacienta užívajícího dotyčné léky postupovat, přičemž v komentáři jsou uvedeny podrobné informace získané z jednotlivých odborných prací ve formě abstraktu. Na závěr je uveden zdroj, ze kterého může zájemce získat originál článku.

Díky výše zmíněné kvantifikaci může zdravotnický pracovník snadno rozpoznat, o jak závažnou lékovou interakci se jedná, přičemž není zahlcován údaji, které nepotřebuje a neztrácí čas potřebný k diagnostice a léčbě pacientů. Výjimečnost našeho programu nespočívá v sumaci informací o lékových interakcích, která u jiných autorů nezřídka vede ke vzniku obrovského skladu informací, do kterého nikdo nikdy nenahlédne, ale v kvantifikaci jednotlivých informací tak, aby je lékař nebo lékárník obdržel ve správné míře a ve správný čas a mohl je využít k potřebné úpravě dávkování léků a/nebo k dalším aktivitám, které zvýší bezpečnost a účinnost léčby.

© Copyright DrugAgency, a.s. Omnet Webdesign 2006